Cell Metabolism报道：FGF1-PDE4通路调控体内糖脂代谢过程

早在1921年，弗雷德里克·班廷（FrederickBanting）等人发现了胰岛素（insulin），并于1922年1月使用胰岛素成功治疗了糖尿病病人，为数百万糖尿病患者打开了一扇通往希望的大门。整整一百年来，调控胰岛素被认为是治疗糖代谢紊乱的主要手段之一。

目前该领域又有新的研究突破，当地时间2022年1月4日，美国索尔克研究所的研究人员在CellMetabolism 发表题为：FGF1and insulin control lipolysis by convergentpathways 的研究论文。该研究发现，成纤维生长因子1（FGF1）同胰岛素类似，可通过抑制脂肪分解快速降低肝脏葡萄糖产生，从而调节血糖水平，是胰岛素信号之外另一条快速调控血糖的分子信号通路。这一发现为体内能量物质代谢调控提供了新的研究思路，与此同时，可能会为糖尿病治疗带来另一干预策略。

事实上作者早期研究即已发现，外周给与FGF1因子可发挥显著的抗糖尿病效果，这一效果是脂肪组织FGF受体1（FGFR1）依赖性的，显然其与脂肪细胞高度相关，然而具体机制并不清楚。在本研究中，作者发现FGF1可以激活脂肪细胞FGFR1受体从而引起PDE4D（磷酸二酯酶4D）来抑制cAMP-蛋白激酶A信号来发挥作用，与胰岛素通过PDE3B通路发挥作用的机制不同。

该研究表明，FGF1/PDE4通路是与胰岛素/PDE3B并行的第二种快速血糖调控通路。FGF1与胰岛素的作用机制不同，这种差异可以使FGF1能够安全、有效地降低具有胰岛素抵抗的血糖。

该论文的通讯作者 RonaldEvans 教授表示，FGF1是胰岛素之外的抑制脂肪分解和降低血糖水平的第二种激素，是一项科学突破。这项研究已经确定了FGF1是一种新的脂肪调控的参与者，这还有助于我们理解人体对能量储存的管理：当我们进食后，富含能量的脂肪和葡萄糖会进入血液之中。胰岛素通常将这些营养物质运送到肌肉和脂肪组织，在那里它们可以被立即使用或储存以备后用。

对于那些有胰岛素抵抗的人，他们血液中的葡萄糖不能被有效地吸收。而较高的脂肪分解会增加脂肪酸水平，这些额外的脂肪酸转运至肝脏后会加速其葡萄糖的产生，从而导致更高的血糖水平和胰岛素抵抗。另一方面，脂肪酸在器官中积累，也加剧肝脏负担，从而引起一系列代谢紊乱。这一发现无疑为血糖及血脂调控提供了另一种可能的干预策略。

研究团队表示，胰岛素和FGF1可以被看做是处于两个并行通路，而这种并行通路的有点非常明显，在出现胰岛素抵抗的人中，胰岛素通路受损，但FGF1通路还可以继续发挥作用，调控脂肪分解和血糖水平。

胰岛素和FGF1处于两个调控血糖的并行通路，图片来自索尔克研究所

FGF1在胰岛素抵抗的糖尿病小鼠中能够持续诱导降低血糖，这种独特能力是治疗糖尿病患者的非常有前景的方法，有望为糖尿病患者带来更好的治疗方法。

研究团队表示，调控PDE4通路将可能成为治疗高血糖和胰岛素抵抗的一种新的方式，如通过修饰FGF1以提高PDE4的活性，另一方面可通过靶向激活PDE4的上游信号通路达到此目的。

原始论文及链接：

GencerSancar, Sihao Liu, Emanuel Gasser, Jacqueline G. Alvarez, ChristopherMoutos, Kyeongkyu Kim, Tim van Zutphen, Yuhao Wang, Timothy F. Huddy,et al., FGF1 and insulin control lipolysis by convergent pathways,Cell Metabolism, Volume 34, Issue 1, 2022, Pages 171-183.e6, ISSN1550-4131, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.12.004 

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413121006239)