Nature报道戒烟所导致的体重增加或与肠道菌群有关

吸烟有害健康，尽管这句话已深入人心，但据2019年统计全球有11亿烟民，其中超过三分之一在我国。吸烟导致全球770万人死亡。吸烟可引起以下几个方面的危害：

1、损害呼吸系统，在全球因吸烟而死亡的人中，75%的死于慢性支气管炎和肺气肿。

2、促进动脉硬化，引起心脑血管病。

3、导致肺癌（在肺癌病人中，90%的有吸烟史），还是口腔癌、咽喉癌、食道癌等恶性肿瘤的诱发因素。

4、长期吸烟损害人的神经系统，导致大脑结构的改变引起老年痴呆。

5、损害人的泌尿、生殖系统。

6、使人的嗅觉、味觉器官迟钝。

7、加剧皱纹的出现，使人过早衰老。

8、有害口腔健康，危害牙齿，加重视力减退。

9、吸烟对糖尿病患者危害极大，引发严重并发症。

10、引起骨骼脱钙而易发生骨折。

尽管调查显示大多数烟民均有戒烟的愿望或曾经尝试戒烟，但一方面烟草中的尼古丁具有高度生理及心理成瘾性,非常难以戒断。另一方面是大多数戒烟者均对“戒烟引起的体重增加”（Smoking-cessation-induced weight gain，SCWG）深感焦虑。体重增加易引发一系列慢性代谢相关疾病。有研究报道吸烟戒断者平均每6-12个月可增加高达4.5公斤的体重，另外有13%的戒烟者平均每年体重增加10公斤以上。即便在控制或者限制热量摄入后，SCWG仍然是戒烟的重要障碍之一。因此有必要深入了解SCWG内在机制从而发现其干预策略。

当地时间12月8日“Nature”发表了一篇来自以色列魏兹曼科学研究学院Eran Elinav等团队的研究论文探讨SCWG的潜在机制。作者使用小鼠模型成功模拟到人类吸烟-戒烟的体重增加过程。作者进一步分析发现该吸烟-戒断过程会在小鼠肠道内诱发一种与香烟代谢物相关的代谢失调状态。比较有意思的是，使用抗生素清除肠道菌群则可防止SCWG。

a、实验方案。在相同的时间点，小鼠未暴露于香烟烟雾（non-SMK）、暴露于烟雾（SMK）以及使用抗生素（abx）和未使用抗生素组。SMK组暴露于香烟烟雾3周。b，接受不同处理的高脂饮食（HFD）小鼠的体重变化。c，体重增加率，暴露于烟雾（Exposure）以及停止暴露于烟雾（Cessation）的体重增加率。d，HFD喂养的小鼠暴露于吸烟和戒烟的长期体重变化。e，来自另一供应商（杰克逊实验室）的HFD喂养小鼠在吸烟和戒烟期间的体重变化。f，正常饮食喂养的小鼠在吸烟和戒烟期间的体重变化。g，暴露于低尼古丁香烟的NC喂养小鼠在烟雾暴露和戒烟期间的体重变化。h，暴露于吸烟和戒烟的高脂饮食喂养小鼠每克粪便的热量含量。

作者进一步使用鸟枪宏基因组测序法分析发现，烟雾暴露并不会影响肠道菌群的alpha多样性。然而，经主成分分析（PCA）发现吸烟确实能对肠道菌群产生不一样的成分特征。而且即便停止吸烟后长达2周，这些微生物组的改变也没有完全恢复到吸烟前的状态。但无论是否吸烟，抗生素治疗都会改变细菌多样性。另外鸟枪法宏基因组测序发现，烟雾暴露可导致肠道菌群失调。有趣的是，将吸烟组小鼠的粪便菌群移植到未吸烟的无菌小鼠会导致不同热量饮食组以及不同小鼠品系的体重过度增加，表明肠道菌群的变化是SCWG的关键因素。

a，第21天的微生物物种水平相对丰度的主成分分析（PCA）（鸟枪宏基因组学）。b，在第21天暴露或未暴露于烟雾的HFD喂养小鼠的宏基因组功能特征显著不同。AA，氨基酸；GPI-APs，糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白。c，HFD喂养的小鼠在暴露于烟雾期间的粪便尼古丁及其代谢产物可替宁的水平。d，16SrDNAPCA显示，烟雾暴露或尼古丁处理小鼠与未处理组差异显著。e-g，肠道菌群移植后的小鼠体重变化。e，受体是SW小鼠，供体是吸烟或非吸烟组小鼠。f，受体是SW小鼠，供体是吸烟或非吸烟戒断后组小鼠。g,受体为C57BL/6小鼠。

二甲基甘氨酸(DMG)是甘氨酸的衍生物，可以从膳食中的硫酸胆碱通过一系列酶促步骤转化为胆碱、甜菜碱醛、甜菜碱，最终合成DMG。而催化这一系列反应的酶类主要存在于肠道微生物群（胆碱硫酸酯酶）以及宿主体内（胆碱脱氢酶、甜菜碱醛脱氢酶和甜菜碱高半胱氨酸S-甲基转移酶）。作者发现硫酸胆碱-甜菜碱生物合成途径及其关键酶胆碱硫酸酯酶在急性烟雾暴露期间显著上调。因此，暴露于烟雾的HFD喂养小鼠的粪便甜菜碱以及全身DMG水平增加。

为了证明DMG与SCWG的关联性，作者使用抗生素耗竭肠道菌群后连续喂食DMG后发现DMG重新使这些小鼠恢复了SCWG表型。如果此时将饲料换成胆碱缺乏饮食，由于缺乏DMG前体，此时并未出现烟雾依赖性DMG增加，SCWG效应亦随之消失。另外作者实验证明，仅仅连续给小鼠喂以DMG即能诱导明显的体重增加。进一步实验发现这些小鼠粪便中剩余卡路里水平显著的低于非DMG处理小鼠。以上数据表明，吸烟引起的菌群宿主共同的催化产物DMG是SCWG的关键介导因子，可引起胃肠道热量吸收能力显著增加。另外作者发现DMG的增加伴随着抑制肠道热量吸收的代谢物，N-乙酰甘氨酸（ACG）的降低，表明肠道菌群将膳食胆碱从ACG的合成“分流”至DMG的合成，从而增加肠道对食物中热量的吸收能力。与此同时，减少减重代谢物ACG的产生。上述结果亦表明DMG和ACG生物合成途径之间存在着依赖于肠道微生物的转化关联性，其潜在机制值得进一步研究。接下来，为了寻找SCWG的分子机制，作者对DMG和ACG组小鼠附睾脂肪的免疫细胞进行了单细胞转录组分析。作者发现DMG可导致脂肪组织促炎性Ly6C⁺单核细胞，而ACG处理则导致Trem2⁺巨噬细胞水平降低，这些均被大量文献报道与肥胖和体重增加密切相关。

a，补充有DMG的HFD喂养小鼠的SCWG。b，喂食缺乏胆碱的饮食的小鼠在吸烟和戒烟期间的体重变化。c，在补充DMG期间HFD喂养的小鼠的体重变化。d，在补充DMG期间，HFD喂养的小鼠每克粪便的热量含量。e，从第18天开始补充ACG的HFD喂养小鼠在吸烟和戒烟期间的体重变化。f，小鼠补充ACG期间的体重变化。g，标记-ACG(D²-ACG)的靶向质谱。HFD喂养的小鼠口服D^13-硫酸胆碱，4小时后收集粪便和血浆样本。h，用PBS或DMG处理的HFD喂养小鼠的血浆ACG。i,j，DMG(i) 和ACG(j) 在未暴露于烟雾的小鼠中对通过附睾脂肪组织中的单细胞转录组学量化的细胞组成的影响。免疫群体内的细胞百分比。k，在初始（对照）小鼠和用PBS、ACG或DMG处理的小鼠中与体重相关基因的差异表达情况。

最后作者在一个小型的人类队列研究中初步观察到了与小鼠极为类似的实验结果，支持了作者上述的研究发现。综上，本论文发现肠道菌群所引起的代谢变化可能是导致SCWG现象根本原因，这一机制对于提高戒烟成功率和纠正代谢紊乱提供了一种潜在的治疗策略。

参考文献：

Fluhr, L., Mor, U., Kolodziejczyk, A.A. et al. Gut microbiota modulates weight gain in mice after discontinued smoke exposure. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04194-8