当前，免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpoint Blocker,ICB）的临床使用大大改善了多种恶性肿瘤的预后效果。然而事实上仅有一部分癌症患者受益于ICB疗法。为了使更多患者受益，将ICB与其他提高肿瘤细胞免疫原性的疗法协同使用已展现出较好的治疗潜力。目前尝试的包括DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、溴结构域抑制剂以及放疗及化疗药物等联合使用，达到恢复细胞毒性T细胞功能并逆转肿瘤微环境的免疫抑制作用。
从宿主角度，激活cGAS-STING信号通路
为此，来自于华中科技大学同济医学院肿瘤生物学研究中心的孙朝阳（Sun Chaoyang）及陈刚（Chen Gang）科研团队将目光转向Wee1样蛋白激酶（WEE1）的抗肿瘤研究。传统观点认为WEE1是一种抗肿瘤的合成致死靶点，WEE1可通过抑制CDK1和CDK2活性，用以确保DNA损伤的细胞停止于S-G2期，为DNA修复留出时间。抑制WEE1取消了S-G2期停滞，导致未修复DNA损伤的细胞进入有丝分裂引起“有丝分裂灾难”。目前，首药控股研发管线中WEE1抑制剂SY-4835启动临床I期试验。最近，越来越多的临床试验报道，WEE1抑制剂单药治疗或与吉西他滨联合治疗显示出了良好的临床疗效。然而，WEE1抑制在调节癌症免疫疗法疗效方面的潜在作用机制仍然知之甚少。在本研究中，作者发现WEE1抑制剂（AZD1775）可通过激活IFN通路导致CD8+ T细胞浸润从而激活显著的肿瘤免疫反应。该WEE1抑制剂的抗肿瘤作用亦依赖于宿主免疫系统的完整性。
作者接下来在小鼠卵巢癌细胞（ID8细胞）的RNA-seq数据中分析了内源性逆转录病毒元件（ERV）的表达。非常有意思的是，AZD1775显著增加了一系列ERV的表达量。经免疫细胞染色亦证明AZD1775处理组胞浆中dsRNA的丰度显著提高。作者进一步评估了11种人类卵巢癌细胞系中dsDNA和dsRNA的胞浆感受器的表达情况。发现在11种细胞系中，有6种细胞STING的表达较少，有7种细胞存在cGAS表达缺陷。然而dsRNA感受器MAVS、DDX58均大量表达于几乎所有细胞系种。与药理抑制类似，敲低WEE1也能诱导dsRNA和ISG表达，激活一系列免疫激活标记物的表达。
由于组蛋白H3的9位赖氨酸三甲基化（H3K9me3）在沉默基因组种活跃的ERV起着至关重要的作用。其中负责H3K9me3的甲基转移酶是SETDB1。作者发现AZD1775可极度下调H3K9me2、H3K9me3以及SETDB1的表达。
作者进一步使用了反相蛋白质阵列(RPPA)等一系列手段分析确定FOXM1是AZD1775调控SETDB1表达的潜在机制，并且作为SETDB1的转录调控因子，FOXM1深度参与了WEE1抑制引起的IFN激活。
最后作者将AZD1775（口服）与ICB联用，发现该策略可通过增加CD8+ T细胞的肿瘤组织浸润抑制肿瘤生长，延长了生存时间。
肿瘤靶向治疗可与免疫检查点抑制剂联用从而增加抗肿瘤免疫效能。本论文作者证明，即使在cGAS/STING缺陷型肿瘤中，靶向WEE1也可通过双链RNA病毒防御途径上调免疫信号，并伴随着对免疫检查点阻断产生反应。作者深入研究发现，抑制WEE1可通过下调FOXM1来降低SETDB1转录，从而抑制ERV区域H3K9me3修饰，从而增加内源性逆转录病毒元件的表达。ERV可触发dsRNA应激和干扰素反应，在多种肿瘤模型中增加抗肿瘤T细胞的募集，同时PD-L1升高。此外，结合WEE1抑制和PD-L1阻断以CD8+ T细胞依赖性方式诱导肿瘤消退。另外，WEE1抑制诱导的病毒防御特征为患者选择WEE1和ICB联合治疗提供了潜在的生物标志物，为WEE1抑制剂和ICB在临床试验中的组合应用阐明了机制。
参考文献：
GuoE, Xiao R, Wu Y, Lu F, Liu C, Yang B, Li X, Fu Y, Wang Z, Li Y, HuangY, Li F, Wu X, You L, Qin T, Lu Y, Huang X, Ma D, Mills GB, Sun C,Chen G. WEE1 inhibition induces anti-tumor immunity by activating ERVand the dsRNA pathway. J Exp Med. 2022 Jan 3;219(1):e20210789. doi:10.1084/jem.20210789. Epub 2021 Nov 26. PMID: 34825915; PMCID:PMC8628262.
我的购物车
粤公网安备 44030402005306号
